钻研表白CDK12通过抑止内含子多聚腺苷酸化调理DNA修复基因?cdk

夜夜南宁  5天前
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  削弱同源重组(homologous recombination, HR)介导的DNA修复的突变能够推进肿瘤的产生并使细胞对导致复制叉垮塌(replication fork collapse)的化疗药物敏感,这种表型被称为“BRCAness”。BRCAness肿瘤源于22个基因的功效缺失突变。这些基因中,只要CDK12间接感化于HR修复路子。CDK12磷酸化RNA聚合酶II C结尾布局域七肽反复序列的丝氨酸2,该润色调理转录延长、剪接、切割和聚腺苷酸化。全基因组表达钻研表白,CDK12的缺失相对特同性地抑止了若干HR基因的表达,从而抑止了HR修复。这个征象提醒CDK12的突变形态能够预测BRCAness靶向医治的敏感性,如PARP1抑止剂的敏感性预测。CDK12抑止剂可促使拥有HR功效的肿瘤对这些医治敏感。虽然科研职员临床钻研的乐趣日益增加,可是CDK12调理HR基因的机制仍不清晰。在本钻研中,科研职员发觉CDK12能够片面地抑止小鼠胚胎干细胞中内含子多腺苷酸化,使其可以或许发生全长基因产品。很多HR基因比其他表达基因含有更多的内含子多腺苷酸化位点,而且这些位点对CDK12的缺失特别敏感。这些位点的累积效应与HR基因表达对CDK12缺失的敏感性加强相关,而且这种机制在含有CDK12功效缺失突变的人肿瘤中是守旧的。该钻研阐了然CDK12的功效,无望使用于化疗靶点和肿瘤生物标记物的开辟。(摘译自Nature, Published: 28 November 2018)

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